O nouă minte criminală strălucită este în libertate - Profesorul Moriarty (Jared Harris) - şi nu numai că îi este egal lui Holmes ca intelect, dar capacitatea lui de a face rău, combinată cu lipsa conştiinţei, ar putea să-i dea un avantaj asupra renumitului detectiv. Când prinţul moştenitor al Austriei este găsit mort, probele, aşa cum le-a interpretat Inspectorul Lestrade (Eddie Marsan), duc spre o sinucidere. Sherlock Holmes însă deduce că prinţul a fost victima unei crime - o crimă care este doar o piesă dintr-un puzzle mult mai mare şi mult mai monstruos, pus la cale de Profesorul Moriarty.

Investigaţia îi duce pe Holmes şi Watson de-a lungul continentului, din Anglia în Franţa, Germania şi Elveţia. Numai că vicleanul Moriarty e mereu cu un pas înaintea lor, pe măsură ce urzeşte un păienjeniş al morţii şi distrugerii care, dacă va reuşi, va schimba cursul istoriei.