În 1962 Smith a început cursurile la Universitatea Yale, însă pasiunea sa pentru activităţile sociale din campus a dus la slabe performanţe academice. Frederick Smith a devenit membru şi ulterior preşedinte al frăţiei Delta Kappa Epsilon, pentru ca în 1966 să obţină diploma de absolvent. După facultate, Frederick Smith s-a înrolat în armată şi a fost trimis pe frontul din Vietnam. După mai bine de trei ani, s-a întors în Statele Unite cu mai multe medalii şi onoruri militare.

În 1970, Smith a cumpărat pachetul majoritar de acţiuni în cadrul unei companii ce asigura service pentru avioane, Ark Aviation Sales. Un an mai târziu, a decis să folosească averea personală de 4 milioane de dolari pentru a pune bazele unei companii de curierat, Federal Express. A reuşit să strângă alte 90 de milioane de la diverşi investitori, folosindu-se de ideea că avea să fie prima companie din istorie care poate livra un pachet, peste noapte, oriunde în lume. Nicio altă companie nu mai încercase aşa ceva, iar investitorii s-au grăbit să gireze planul de afaceri.

La doar trei ani de la începerea activităţii, Federal Express era pe punctul de a intra în faliment, cauza principală fiind creşterea rapidă a preţului la combustibil. Într-o bună zi, Smith a realizat că banii rămaşi în cont, 5.000 de dolari, nu ajungeau nici măcar pentru a alimenta avioanele. Printr-un gest aproape nebunesc, el s-a decis să ia banii şi să plece la Las Vegas; antreprenorul s-a aşezat la o masă de blackjack şi şi-a încercat norocul.

După două zile, le-a povestit colegilor ce a făcut, anunţându-i că a făcut rost de bani pentru încă o săptămână. Stupefiaţi, aceştia l-au întrebat la ce s-a gândit atunci când a luat ultimele fonduri ale companiei. ”Ce mai conta? Oricum banii n-ar mai fi ajuns pentru încă o săptămână„, le-a răspuns Smith. În zilele care au urmat, Frederick Smith a reuşit să strângă încă 11 milioane de dolari, bani ce s-au dovedit suficienţi pentru a pune compania pe picioare. În 1976, Federal Express a înregistrat primul an fără pierderi, terminând cu 3,6 milioane de dolari profit. Astăzi, compania FedEx are o valoare de piaţă de peste 45 de miliarde de dolari.

Frederick W. Smith este căsătorit pentru a doua oară şi are zece copii (doi din prima căsnicie). Salariul său în funcţia de CEO al FedEx a fost, în 2013, de 15 milioane de dolari. Averea sa este estimată la 3,5 miliarde de dolari.