Născută de o adolescentă necăsătorită, Oprah Winfrey şi-a petrecut primii ani de viaţă la ferma bunicii ei în Kosciusko, Mississippi. Deşi viaţa la fermă era sărăcăcioasă, bunica sa învăţat-o la o vârstă foarte fragedă, de trei ani, să citească, să recite poezii şi versete biblice. În ciuda greutăţilor mediului în care trăia, ea s-a bucurat de sprijinul bunicii şi comunităţii bisericii, care o preţuiau pentru talentul său.  

Lumea sa a luat o turnură groaznică când, la vârsta de şase ani,  fost trimisă să locuiască împreună cu mama ei, care între timp îşi găsise de lucru în alt oraş. În zilele când aceasta nu era acasă, tânăra Oprah a fost molestată în mod repetat – de la nouă până la 13 ani-  de către rudele de sex masculin şi de un alt prieten de familie. La 14 ani aceasta a dat naştere unui băieţel, care la scurt timp a decedat. Ulterior, adolescenta  s-a hotărât să locuiască cu tatăl său. Vernon Winfrey a fost un tată foarte stirct, dar i-a oferit fiicei sale siguranţa şi liniştea de care avea nevoie. Unul dintre lucrurile pe care Oprah le povesteşte în legătură cu el este că în fiecare săptămână o punea să citească o carte şi să-i facă recenzia. „Nu accepta nimic decât ce credea el că este mai bun pentru mine”, spune ea.  În acest mediu Oprah a a devenit o studentă silitoare, ce a primit numeroase premii pentru oratorie şi recitare.

La varsta de 17 ani, Oprah Winfrey a câştigat concursul de frumuseţe Miss Black Tennessee şi i s-a oferit un loc de muncă la WVOL, un post de radio care deservea comunitatea afro-americană din Nashville. Ulterior, tânăra a câştigat o bursa la Tennessee State University, unde s-a specializat în domeniul comunicării şi artelor spectacolului. Oprah a continuat să lucreze la WVOL în primii ani de facultate, dar, după ce cariera ei în radiodifuziune începuse să prindă avânt, a lăsat şcoala şi a semnat cu un post de televiziune local unde a devenit reporter.

În anul 1976 Oprah s-a mutat la Baltimore, unde s-a alăturat WJZ-TV News pentru un post de coprezentatoare, unde a găzduit primul său talk-show. Opt ani mai târziu a fost invitată la Chicago, pentru a găzdui un program de o jumătate de oră dimineaţa la canalul WLS. În mai puţin de un an, Oprah a transformat Chicago AM în cel mai bun spectacol din oraş, acesta fiind extins la o oră, datorită meritelor sale. În septembrie 1985, emisiunea a fost redenumită The Oprah Winfrey Show. Un an mai târziu, The Oprah Winfrey Show era difuzat la nivel naţional  şi a urcat rapid pe primul loc pe această nişă. După primul an de eligibilitate, show-ul a primit trei premii Emmy la categoriile Gazdă Remarcabilă, Talk Sow Remarcabil şi Abordări Impresionante. The Oprah Winfrey Show a rămas cel mai popular show din istorie, difuzat în peste 140 de ţări din întreaga lume. De-a lungul anilor, ea şi-a folosit emisiunea pentru a promova diverse asociaţii de filantropice .

La alegerile prezidenţiale din 2008, Winfrey şi-a făcut publică susţinerea pentru un candidat politic -  senatorul Barack Obama. De aceea, este unanimă părerea conform căreia sprijinul său a fost crucial pentru câştigarea cursei prezidenţiale de către democrat.  În acel an electoral, ea şi-a anunţat, de asemenea, planurile pentru noul proiect Oprah Winfrey Network (OWN). Într-un interviu din 2010, vedeta a anunţat decizia de a încheia Oprah Winfrey Show. Transmisiunea finală a avut loc pe 25 mai 2011, după 24 de sezoane şi peste 5.000 de emisiuni. Conform Forbes, „brandul” Oprah valorează circa 3,1 miliarde de dolari.