A făcut primii paşi spre antreprenoriat în clasa a opta, când a renunţat la şcoală pentru a lucra ca vânzător în magazinul de ţigări al tatălui său. Johnson a luptat în Primul Război Mondial, în Forţa Expediţionară Americană. La întoarcerea acasă, tatăl său a murit, lăsându-i afacerea şi datoriile acumulate. A vândut afacerea tatălui în 1924 şi a împrumutat 2.000 de dolari pentru a cumpăra o mică farmacie în Wollaston, un cartier din micul oraş Quincy, aflat în apropierea oraşului Boston. Vindea bomboane, ziare, ţigări şi medicamente, dar cel mai mare succes al afacerii era adus de un dozator de suc datorită căruia şi-a răscumpărat în scurt timp datoria.

Dornic să îşi dezvolte afacerea, s-a hotărât să vândă şi îngheţată, după reţete speciale. În verile anilor 1920, Johnson a reuşit să îşi crească afacerea prin vânzările de îngheţată, băuturi şi hot dogs pe plaja din Massachusetts. Fiecare stand a fost profitabil şi, pe măsură ce succesul acestora creştea, Johnson a reuşit să îi convingă pe bancherii locali să îi împrumute bani pentru a deschide un restaurant. A deschis restaurantul la sfârşitul anilor ‘20, în Quincy. Popularitatea restaurantului a crescut odată cu mutarea producţiei spectacolului realizat după piesa ”Interludiu ciudat” a lui Eugene O’Neill din Boston în Quincy, după ce primarul Bostonului a interzis-o. Restaurantul se afla chiar lângă teatru, astfel că sute de bostonieni influenţi au luat masa în restaurantul său.

Dorinţa lui Johnson de a-şi creşte afacerea era logică, dar prăbuşirea pieţei bursiere din 1929 l-a împiedicat să facă acest lucru. În 1932, a reuşit totuşi să convingă un prieten să  deschidă un al doilea restaurant Howard Johnson în Orleans, Massachusetts, în sistem de franciză. Acesta a fost una dintre primele contracte de franciză din Statele Unite ale Americii. Până la sfârşitul anului 1936, numărul francizelor Howard Johnson a crescut până la 41, iar până în 1939 numărul acestora a ajuns la 107 şi la venituri de 10,5 milioane de dolari. Johnson s-a dovedit a fi foarte eficient în menţinerea standardelor de calitate.

Acorda atenţie tuturor detaliilor legate de ospitalitate, inclusiv asupra logo-ului oranj şi albastru marin, creat de artistul John Alcott în 1930. Efectele celui de Al Doilea Război Mondial au scăzut însă drastic numărul de restaurante pe care Johnson le deţinea, de la 200 la 12, iar el a reuşit să îşi menţină afacerea datorită alimentelor pregătite pentru lucrătorii din război şi pentru armata americană. După război, a reuşit să reabiliteze afacerea: până în 1951, vânzările companiei Howard Johnson au ajuns la 115 milioane de dolari, iar în 1954 existau 400 de restaurante Howard Johnson în 32 de state, dintre care 10% erau deţinute de el, iar restul erau francize. În acelaşi an, compania s-a extins cu primul motel, în Savannah, Georgia.

În 1959, Howard Deering Johnson a predat stafeta companiei fiului său, Howard Brennan Johnson, în vârstă de 29 de ani, pe care l-a ghidat până la moartea sa, în 1972, la 76 de ani. În 1961 compania a fost listată la bursă, iar până în 1975 deschisese mai mult de 1.000 restaurante şi peste 500 de moteluri în 42 de state ale SUA şi Canada. După acest an de apogeu, compania a intrat în declin, atât din cauza embargoului petrolului din 1974, când restaurantele şi motelurile au avut scăderi drastice ale profitului din cauza că oamenii nu mai călătoreau, cât şi din cauza concurenţei care afecta modelul de business al restaurantelor de a servi mâncare semipreparată cu ingrediente de calitate în restaurante tradiţionale, mai costisitor decât inovaţiile aduse de competitori precum McDonald’s.

În 1979, tânărul Johnson a vândut compania lui G. Michael Hostage, proprietarul Imperial Group PLC din Anglia, în schimbul a 630 de milioane de dolari. A urmat o serie de alte tranzacţii, fuziuni, achiziţii şi redenumiri; în prezent, restaurantele au dispărut aproape în totalitate, iar lanţul hotelier face parte din Wyndham Hotel Group Worldwide, care a operat brandul sub mai multe niveluri care variază în funcţie de preţ, dotări şi servicii oferite: Howard Johnson Express Inns, Howard Johnson Inss, Howard Johnson Hotel şi Howard Johnson Plaza. Dacă motelurile au trecut testul timpului, restaurantele au dispărut aproape în totalitate, doar două mai fiind operate în SUA. În 2013, Wyndham a propus o revigorare a brandului Howard Johnson care începând cu anul acesta ar aduce o selecţie de îngheţate înapoi în hoteluri, un nou logo, eliminarea nivelurilor multiple de branding şi alte transformări.